Luis Portillo es un periodista que lleva toda la vida reprimiendo, con dificultad, la necesidad de repasar unos años de su juventud en los que comenzaba su carrera profesional. Una época que lo moldeó ideológica y personalmente. Al recibir la noticia del fallecimiento de Pierre Bernó, su viejo amigo belga, decide ordenar, de una vez por todas, su memoria cansada y sumisa.
El protagonista se convierte, por tanto, en un testigo del siglo XIX andaluz, industrial y revolucionario. Mientras desarrolla su trabajo dentro de un entorno científico e histórico deslumbrante y a través de sus vivencias, descubrimos la España inestable de la Primera República, una sociedad burguesa en construcción, así como la agonía de lo utópico.
El cráneo de la Araña es una reflexión sobre la necesidad de sobrevivir, que obliga a la evasión o a evolucionar. Como Darwin había descubierto ya: solo los más fuertes pueden superar la selección natural adaptándose al medio.